基因测序
垂直门户网

范可尼贫血基因疗法!Rocket公司RL-L102斩获美国FDA再生医学先进疗法(RMAT)资格

基因宝阅读(20)评论(0)

范可尼贫血基因疗法!Rocket公司RL-L102斩获美国FDA再生医学先进疗法(RMAT)资格
2018年11月29日/生物谷BIOON/–Rocket制药公司是一家新兴的临床阶段生物技术公司,专注于开发一流的基因疗法治疗罕见的、毁灭性的疾病,该公司的多平台开发方法应用了成熟的慢病毒载体(LVV)和腺相关病毒载体(AAV)基因治疗平台。
近日,该公司宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已授予其先导项目为RP-L102再生医学先进疗法资格(RMAT)和快速通道资格(Fast Track)。RP-102是一种基于LVV的基因疗法,开发用于范可尼贫血(Fanconi anemia,FA)的治疗。此次RMAT资格的授予,是基于正在欧洲开展的一项I/II期临床研究的积极疗效和安全性结果。
RP-102的治疗流程先是在体外采用CD33+筛选程序去除和分离造血干细胞,用RP-102进行基因修饰,再将自体基因修饰的富含CD34+的造血细胞回输至患者体内以恢复功能。
目前,RP-102治疗FA的研究性新药申请(IND)已获FDA受理。之前,RP-102也已被FDA和欧洲药品管理局(EMA)授予治疗A型FA的孤儿药资格。除了RP-102之外,Rocket公司也正在开发治疗丙酮酸激酶缺乏症(PKD)、白细胞黏附缺陷症I型(LAD-I)、婴儿恶性骨质疏松症(IMO)的基因疗法。
范可尼贫血基因疗法!Rocket公司RL-L102斩获美国FDA再生医学先进疗法(RMAT)资格
RMAT是2016年12月美国修改“21世纪治愈法案(21st Century Cures Act)”的再生医疗条款时,为了加速创新再生疗法的开发和审批而制定的一种Fast track制度。RMAT可以是细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞及组织制品,或是其他包含了再生医学技术制品的联合疗法。在研药物要获得RMAT资格认定,必须要有初步的临床研究数据证明药物在治疗、延缓、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或是在未满足医疗需求方具有积极的结果。RMAT资格认定提供了类似于突破性药物资格(BTD)的优惠政策,包括与FDA进行早期互动、优先审查、加速审批的可能性。
FDA的快速通道项目旨在加速针对严重疾病的药物开发和快速审查,以解决关键领域严重未获满足的医疗需求。实验性药物获得快速通道地位,意味着药企在研发阶段可以与FDA进行更频繁的互动,在提交新药申请(NDA)后也可能会获得FDA的优先审查。
FA是一种罕见的儿科常染色体隐性遗传性血液系统疾病,属于先天性再生障碍性贫血,特征是骨髓衰竭、畸形和癌症易感。FA患者死亡的主要原因是骨髓衰竭,通常发生在10岁以前。异基因造血干细胞移植(HSCT)可纠正FA的血液成分,但该治疗方法需要清髓性预处理,这对患者是高度有毒的。大约60-70%的FA患者携带FANC-A基因突变,该基因编码DNA修复所需的蛋白质。FANC-A基因突变可导致染色体断裂,并增加对氧化和环境胁迫的敏感性。(生物谷Bioon.com)

解读近期基因编辑领域重要研究成果!

基因宝阅读(21)评论(0)

近日,中国科学家贺建奎声称世界上首批经过基因编辑的婴儿-一对双胞胎女性婴儿-在11月出生。他利用一种强大的基因编辑工具CRISPR-Cas9对这对双胞胎的一个基因进行修改,使得她们出生后就能够天然地抵抗HIV感染。这也是世界首例免疫艾滋病基因编辑婴儿。这条消息瞬间在国内外网站上迅速发酵,引发千层浪,有部分科学家支持贺建奎的研究,但是更多的是质疑,甚至是谴责。

我们都知道,如今基因编辑技术能够帮助有效治疗很多种疾病,然而由于其存在脱靶概率,因此该技术也存在一定的弊端,那么近期科学家们在基因编辑领域取得了哪些研究成果呢?本文中,小编就对相关重要研究成果进行整理,分享给大家!

解读近期基因编辑领域重要研究成果!

【1】Nat Med:人类机体真的对CRISPR-Cas9基因编辑工具存在免疫力吗?

doi:10.1038/s41591-018-0204-6

如今CRISPR-Cas9基因编辑系统在基因治疗领域产生了激动人心的成果,这就激发了科学家们利用该工具治疗人类遗传性疾病的新希望,近日,一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中,来自德国的科学家们通过研究人类机体对CRISPR-Cas9的免疫反应,结果发现,人类机体能对Cas9蛋白产生较为广泛的免疫力,如今研究人员正在开发多种创新性策略来确保CRISPR-Cas9基因编辑系统能在一系列临床应用中安全使用。

这项研究中,研究人员分析了CRISPR-Cas9所带来的潜在益处和潜在风险。CRISPR-Cas9是一种新型的分子基因编辑工具,其能帮助科学家们对人类机体、动物和植物机体的DNA进行特异性的改变,该技术类似于一种特殊的分子剪刀,其能帮助科学家们切割、沉默或移除特异性的DNA序列,该工具能在体内或体外用于对细胞进行修饰,或者被直接运输到机体中来直接修饰特异性的靶向细胞,如今研究人员已经在动物模型中证明了这种基因编辑工具的有效性和可用性。

【2】Nature子刊:利用经过CRISPR基因编辑的皮肤贴片阻止可卡因过量吸食

doi:10.1038/s41551-018-0293-z

有尼古丁贴片(nicotine patch)来帮助戒烟,随后还有这个:皮肤贴片,经基因改造后产生一种消化可卡因的酶,并且当被移植到小鼠身上时,它们让这些小鼠抵抗致死剂量的可卡因。在一项新的针对这种皮肤贴片策略的研究,来自美国芝加哥大学的研究人员希望这可能有朝一日能够导致一种治疗人类成瘾和阻止可卡因过量吸食的方法。相关研究结果于2018年9月17日在线发表在Nature Biomedical Engineering期刊上。

Wu说,“可卡因成瘾是非常常见的. . .但是目前还没有任何治疗方法来阻止成瘾行为或[治疗]可卡因过量吸食—毕竟没有获得美国食品药品管理局(FDA)批准的药物。”

Wu团队之前曾使用CRISPR基因编辑技术,用表达胰岛素的细胞为糖尿病小鼠制造出一种皮肤贴片,他想知道这种策略是否也适用于可卡因成瘾。根据一项调查,90多万美国人滥用这种药物。因此,Wu与Xu合作开展实验。

解读近期基因编辑领域重要研究成果!

【3】Science:重大进展!利用CRISPR基因编辑技术成功地恢复杜兴氏肌肉萎缩症狗模型中的抗肌萎缩蛋白表达

doi:10.1126/science.aau1549

杜兴氏肌肉萎缩症(Duchenne muscular dystrophy, DMD,也译为杜兴氏肌肉营养不良症)是儿童中的一种最常见的致命性遗传疾病。DMD在男孩中的发病率为1/5000。它导致肌肉和心脏衰竭,并导致在30岁出头时过早死亡。当患者的肌肉退化时,他们被迫坐在轮椅上,而且当他们的横膈膜减弱时,他们最终依赖呼吸器进行呼吸。尽管科学家们几十年来已知抗肌萎缩蛋白(dystrophin)编码基因发生让这种蛋白不能表达的突变导致这种疾病,但是迄今为止还没有一种有效的治疗方法存在着。

在一项新的研究中,来自美国德克萨斯大学西南医学中心、Exonics治疗公司(Exonics Therapeutics)和英国皇家兽医学院的研究人员首次在4只携带着在DMD患者最常见的突变的狗中利用CRISPR基因编辑技术阻止DMD进展。他们记录了这些DMD狗模型中的肌纤维取得前所未有的改善。

【4】Nature:对人胚胎进行CRISPR/Cas9基因编辑会导致大片段DNA缺失

doi:10.1038/s41586-018-0380-z

在一项新的研究中,来自澳大利亚阿德莱德大学、南澳大利亚健康与医学研究所、拉筹伯大学、新加坡-麻省理工技术研究联盟和美国天普大学的研究人员发现了实现胚胎基因编辑潜在益处的一个重大障碍。相关研究结果发表在2018年8月9日的Nature期刊上。

Thomas说,他们的研究为那项北美研究中实现的基因校正提供了另一种解释:这种基因编辑技术并没有修复小错误,而是产生了更大的错误。

Thomas说,“基因编辑技术仍然是相对较新的,而且这个研究领域的一部分包括了解这些缺陷,这最终将让我们能够为遗传疾病开发出最为安全的疗法。” Thomas和论文第一作者Fatwa Adikusuma博士利用临床前动物模型重现了那项北美研究。澳大利亚有严格的立法来限制对人类胚胎进行基因编辑。

解读近期基因编辑领域重要研究成果!

【5】Mol Cell:新研究让CRISPR基因编辑更加安全和更加精确

doi:10.1016/j.molcel.2018.06.043

近年来最重要的科学进步包括利用一种快速的负担得起的CRISPR技术发现和开发对生物进行基因改造的新方法。如今,在一项新的研究中,来自美国德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员表示他们对这种技术进行简单地改进,这将导致它更准确地和更安全地进行基因编辑,从而为足以安全地在人体中进行基因编辑打开大门。

这些研究人员发现确凿的证据表明作为当前用于CRISPR基因编辑的最受欢迎的酶,也是第一个被发现的CRISPR蛋白,Cas9在基因编辑效率和精确度上低于一种较少使用的被称作Cas12a(之前被称作Cpf1)的CRISPR蛋白。相关研究结果于2018年8月2日在线发表在Molecular Cell期刊上。

【6】JACS:开发出一种新型基因编辑工具-RIBOTAC

doi:10.1021/jacs.8b01233

随着科学家们深入了解哪些基因可以促进疾病产生,他们正在追求解答下一个合乎逻辑的问题:能够开发出基因编辑技术来治疗甚至治愈这些疾病吗?大部分研究工作都集中在开发诸如CRISPR/Cas9(一种基于蛋白的基因编辑系统)之类的技术。

在一项新的研究中,美国斯克里普斯研究所化学系的Matthew D. Disney博士及其团队采取了一种不同的方法,开发出一种基于小分子的工具,这种方法作用于RNA上,从而选择性地剔除某些基因产物。这就进一步证实RNA确实是开发药物的一种可行的靶标。

Disney团队开发出的这种剔除工具为开发作为药丸加以服用来校正遗传疾病—通过破坏有毒的基因产物和化学控制身体的防御机制—的药物提供了可能。相关研究结果于2018年5月24日在线发表在Journal of the American Chemical Society期刊上。

解读近期基因编辑领域重要研究成果!

【7】Nat Biotechnol:科学家成功利用基因编辑技术降低猕猴体内有害胆固醇的水平 有望进入人类临床试验

doi:10.1038/nbt.4182

日前,一项刊登在国际杂志Nature Biotechnology上的研究报告中,来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员通过对猕猴进行研究发现,利用基因编辑使其机体中名为PCSK9的蛋白失活或许能够有效降低猕猴机体的胆固醇水平,这项研究中研究人员首次利用基因编辑技术对大型动物模型进行研究发现了与临床疾病相关的基因表达水平的降低,基于本文研究结果,后期研究人员或许有望开发出新型疗法治疗对PCSK9抑制剂并不会耐受的心脏病患者,同时这种药物/疗法也能用来抵御机体的高胆固醇水平。

正常情况下,PCSK9蛋白能够抑制受体对肝脏中过量的有害胆固醇进行移除,在临床中,抑制PCSK9的水平就能够降低人类机体中有害胆固醇的水平。然而,某些高胆固醇血症患者却不耐受这些药物,这就提示,基因编辑或许能作为一种治疗高胆固醇血症患者的手段。研究者Lili Wang博士说道,大部分患者都会反复注射PCSK9抗体来治疗疾病,这项研究中我们发现,利用基因编辑技术就能够让那些对抑制药物不耐受的患者不再需要这种疗法进行治疗了。

【8】Sci Rep:科学家利用基因编辑技术治疗艾滋病

doi:10.1038/s41598-018-26190-1

CRISPR/Cas9系统为编辑HIV-1病毒基因组提供了一种新的有潜力的工具,近日来自日本神户大学医学院感染疾病中心及健康科学研究生院国际卫生系的研究人员设计了一种RNA引导的CRISPR/Cas9以靶向HIV-1调节基因tat和rev,其中的引导RNAs(gRNA)都基于CRISPR的特异性设计,其靶向的序列在6种主要的HIV-1亚型中都保守存在。

在共转染前每个gRNA都被克隆进CRISPRv2慢病毒中,从而创造了慢病毒载体并将之转导进入细胞。和没有转染以及转染空载体的细胞相比,CRISPR/Cas9转染稳定表达Tat和Rev的293?T和HeLa细胞后,细胞中的这两个基因表达都被成功的抑制。

解读近期基因编辑领域重要研究成果!

【9】Nat Genet:科学家改进基因编辑技术CRISPR 有望加速细胞基因组的编辑

doi:10.1038/s41588-018-0087-y

CRISPR作为一种强大的基因编辑工具,其能够帮助科学家们以惊人的精确度对DNA进行修剪,但追踪这些改变对基因功能的影响常常比较耗时,研究人员当前仅能一次对一种编辑进行分析,而这个过程需要花费数周时间。

近日,一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中,来自加州大学洛杉矶分校的科学家们通过对CRISPR技术进行改进,实现了一次对数以万计的基因编辑的结果进行监测的目的,同时相关研究还能改善科学家们鉴别遗传性改变的能力,这些遗传学改变常会对细胞产生损伤并且诱发疾病。

研究者Leonid Kruglyak表示,很多年来科学家们一直使用CRISPR对多个基因进行切割,目前他们仍然缺少CRISPR方法来同时对多个基因进行编辑,我们实验室就首次开发出了一种大规模技术,能够在结构类似于人类细胞的细胞中实现这一目的。此前研究人员在细菌细胞中进行了平行编辑,CRISPR能够与剪刀样蛋白Cas9相结合,Cas9作为引导分子能将CRISPR引入精确的位点,一旦到达目的地,Cas9就开始修建DNA使得靶基因失活,随后研究人员就会插入新的DNA片段并对基因序列进行编辑,同时还会修补Cas9造成的缺口。

【10】PLoS Pathog:基因编辑的干细胞有望消除HIV

doi:10.1371/journal.ppat.1006956

使用基因编辑的骨髓干细胞可以显著降低感染猴/人免疫缺陷病毒(SHIV)的猪尾猕猴休眠的“病毒水库”的大小,来自福瑞德哈金森肿瘤研究中心的Christopher Peterson及其同事在《PLOS Pathogens》上发表了这项最新研究。

2007年,HIV阳性的Timothy Brown接受了骨髓干细胞移植以治疗白血病。而这个过程却意外地清除了他体内的HIV,可能是由于供体细胞的CCR5基因发生突变,使他对HIV产生了抗性。但是要找到携带CCR5突变的供体是很困难的,同时这种移植对于健康的HIV阳性患者而言是非常危险的,因为供体细胞有可能攻击自身细胞。(生物谷Bioon.com)

生物谷更多精彩盘点!敬请期待!

小海龟科技首款全自主国产数字PCR系统BioDigital·華,于肿瘤基因突变检测表现亮眼!

基因宝阅读(23)评论(0)

作为首款全自主国产数字PCR系统,且实现产品化、规模化生产的小海龟科技数字PCR  BioDigital·華在实际使用中表现如何?

客户M将其应用于肺癌基因突变的热点检测,包含EGFR L858R、19外显子缺失及T790M,不论是仪器稳定性及检测极限值,都能与进口品牌匹敌,显示出国产自主高端技术产品的一线曙光,有望打破目前进口垄断的市场僵局。

小海龟科技首款全自主国产数字PCR系统BioDigital·華,于肿瘤基因突变检测表现亮眼!

实验分别使用了高浓度(3.25×10^4 copies/μL)与极限浓度( 1copies/μL)的基因组及临床样本来检测肺癌基因突变热点EGFR L858R、19外显子缺失以及T790M耐药位点,并与进口品牌B牌进行对比,实验结果表现优异。BioDigital·華 分别能检测出0.031%-0.052%的极限突变率,随后将每个检测位点进行20次重复性实验,检测结果的变异系数最低为3.24%,呈现高度的一致性。

小海龟科技首款全自主国产数字PCR系统BioDigital·華,于肿瘤基因突变检测表现亮眼! 

而对同一个芯片的数据进行多次读取,结果会一致吗?用多台生物芯片阅读仪对同一个芯片进行分析,分析结果一致性会怎样?

经过实测,上述两种情况得到的分析结果也都保持了高度的一致性,这表明BioDigital·華具有较好的可互换性,对于落实临床检测结果互认很有价值。 

小海龟科技首款全自主国产数字PCR系统BioDigital·華,于肿瘤基因突变检测表现亮眼! 

小海龟科技首款全自主国产数字PCR系统BioDigital·華,于肿瘤基因突变检测表现亮眼! 

经过系列检测,客户M认为BioDigital·華特点鲜明:

1、采用微流控芯片技术,微液滴的稳定性、均一性非常好,实测数据显示有效微液滴比例高达95%以上,优于进口产品;

2、检测精度、检测灵敏度达到世界领先水平;

3、提供4路荧光检测通道(FAM、HEX、ROX、Cy5),相较于2路荧光检测通道,可以同时标记更多检测位点、提高检测效率;

4、耗材成本具有明显优势,相较于进口品牌,等效检测成本可下降50%-70%。

客户M认为BioDigital·華很好地满足了科研和临床应用需求,有信心将更多Assay迁移到BioDigital·華平台上,对取得市场成功充满信心。

 

继成功推出第一代数字PCR产品BioDigital·華后,小海龟科技持续加快科技创新的步伐,研发中的第二代数字PCR产品(BioDigital·青)将在微液滴数量、检测线性动态范围、检测通量、操作自动化等方面进一步提升。为实现客户投资利用率最大化,小海龟科技将为客户提供BioDigital·華升级到第二代数字PCR产品的服务。小海龟科技与合作伙伴共同努力,已经在液态活检(肺癌/结直肠癌/胃癌/乳腺癌肿瘤位点检测)、遗传与无创产筛、传染疾病、公共监测(检验检疫/食品安全等)方向布局数十个试剂盒,为客户提供全系统的解决方案。

小海龟科技首款全自主国产数字PCR系统BioDigital·華,于肿瘤基因突变检测表现亮眼!

我国开展脊髓性肌萎缩症基因携带筛查研究

基因宝阅读(16)评论(0)

我国开展脊髓性肌萎缩症基因携带筛查研究

 

在“基因编辑事件”掀起悍然大波的时候,来自全国的4000多妇幼保健专家在郑州举办中国妇幼保健协会第九届年会。 在年会的《出生缺陷防治与分子遗传分会》举办的论坛上,遗传专家积极探讨防控出生缺陷的正确出路和对策,否定基因编辑婴儿的做法,据介绍我国将开展脊髓性肌萎缩症(SMA)基因携带者筛查研究,这项出生缺陷干预研究,将利用分子遗传筛查技术,通过研究SMA基因携带在我国不同地区、不同民族发生的频度,对受检者提供遗传咨询服务,防止SMA患儿出生,从而降低出生缺陷,提高人口素质。

出生缺陷可由染色体畸变、基因突变等遗传因素或环境因素引起, 严重的出生缺陷可导致新生儿或儿童死亡,或者造成患者的终身残疾。我国出生缺陷发生率约为5.6%,每年新增出生缺陷病例超过90万例。出生缺陷不仅给患者及其家庭造成沉重的精神和经济负担,而且也已成为我国重大的社会问题和公共卫生问题。

我国即将新开展的这项出生缺陷干预研究的脊髓性肌萎缩症(SMA),是一种遗传性疾病,其中脊髓中的神经细胞过早死亡,通常导致受这些神经控制的肌肉萎缩,使患者肌肉无力,在极端情况下导致肌肉松弛、麻痹。SMA携带率平均为1/35-1/50,夫妻双方同为携带者的几率为1/1225-1/2500,即SMA出生缺陷发病率为1/5000-1/10000,目前无特别有效的治疗手段。

由国内多家机构开展的本课题研究内容为(一)研究中国孕前及孕期妇女SMA基因携带分布特征:对孕前及孕期妇女进行SMA相关基因携带的检测(携带者检测男方),结合基本信息,研究各地区的(SMA)基因携带在我国不同地区、不同民族发生的频度。(二)防止SMA患儿出生:筛查出孕前及孕期妇女SMA携带者,再筛查男方,夫妻都是携带者,做产前诊断,根据诊断结果,采取临床干预措施,防止受检者出生SMA患儿。

与会专家高度评价这项研究的意义:本课题的研究,将建立SMA携带者基因数据库;预估各地区SMA患者发生率,为各地区出生缺陷遗传病排序提供依据; 为备孕女性及孕妇提供规范化的报告解读并指导生育; 为国家在出生缺陷防控领域制定重大政策提供依据; 助力出生缺陷发生率降至3%的工作,提高出生人口素质。

研究表明,SMA为常染色体隐性遗传,男女患病几率相同。98%的SMA患儿的突变基因来源于双亲,其父母都是携带者;剩余2%的患儿由新发突变导致。据估算,目前中国约有3000万名携带者,3万至5万名SMA患者。由于隐性遗传、携带者频率高、治疗费用昂贵且效果不明显等因素,SMA携带者筛查非常重要且必要,尤其是针对那些已经怀孕的妇女、育龄夫妇以及曾经生育过SMA患儿的夫妇;但是目前在中国,常规婚检和产检中并不包括对SMA等遗传疾病的检测。

有研究表明,若夫妻同为SMA基因携带者,每次怀孕,其子女有四分之一的机会为正常,二分之一的机会为基因携带者,另四分之一的机会为SMA患者。若夫妇只有一方是SMA携带者,每次怀孕,他们的子女有二分之一的机会因遗传而成为SMA基因携带者。若夫妇两人都不是SMA携带者,他们的下一代将不会有这种基因。

对于这类严重致残致死的遗传病,进行产前筛查,已经是国际共识。我国专家认为,SMA的干预防控应从婚育人群抓起,抓好婚检、孕前检查、产前诊断三个环节等。结婚之前可以通过遗传咨询、婚姻指导和婚前筛查提早发现夫妇双方是否携带SMA发病遗传基因;即先对女方进行基因筛查,如携带,再对男方进行基因筛查,双方携带时,对可能生育SMA(1-4型)的夫妇进行产前基因诊断,明确胎儿状态,并采取相应措施,避免SMA患儿的出生。(生物谷Bioon.com)

 

Rocket Pharma与REGENXBIO联手开发致命遗传病创新基因疗法

基因宝阅读(16)评论(0)

Rocket Pharma与REGENXBIO联手开发致命遗传病创新基因疗法

 

今日,美国行业领先的多平台基因疗法公司Rocket Pharma宣布与REGENXBIO达成了一项全球独家许可协议。Rocket将拥有使用REGENXBIO的专有NAV?技术平台的AAV9(腺相关病毒9)载体的权利,去研发和推广Danon病的基因疗法。Rocket公司同时拥有选择其它两种未公开的AAV载体治疗Danon病的的独家权力。

REGENXBIO的NAV技术平台,是一种独有的AAV基因递送平台,拥有100多种新型的AAV载体,如AAV7,AAV8,AAV9和AAVrh10等。源自细小病毒(parvovirus)家族的AAV,是一类单链DNA病毒,能以接近100%的成功率将基因插入19号染色体的特定位点,并具有非致病性(大多数人体内携带该无害病毒)。

Danon病是一种罕见的神经肌肉和心血管疾病。其特征是复杂的心肌病,骨骼肌病和轻度认知障碍。据估计,美国和欧盟的患病人数为15,000至30,000。Danon病是由编码溶酶体相关膜蛋白2(LAMP-2)的基因突变引起的,LAMP-2是自噬功能的重要介质。通过可变的剪接方式,LAMP2基因可产生三种不同的LAMP-2变体:LAMP-2A,LAMP-2B和LAMP-2C。其中发生在LAMP-2B上的功能障碍性突变与严重的心脏病特征相关。在患者20-30岁后,由Danon病引起的进行性心力衰竭往往是致命的,届时将需要心脏移植。然而,心脏移植也仍然不是治愈性疗法,目前尚无可针对Danon病的特定疗法。

Danon病是Rocket首个基于AAV的基因疗法项目。Rocket自身的多平台开发方法,应用慢病毒载体(LVV)和AAV基因疗法平台。目前,Rocket主要的临床阶段试验是治疗Fanconi贫血症(FA)。此外还在对丙酮酸激酶缺乏症(PKD),1型白细胞粘附缺陷病(LAD-I),以及婴儿恶性骨质疏松症(IMO)进行临床前研究。

Rocket总裁兼首席执行官Gaurav Shah博士说:“Rocket很高兴与REGENXBIO合作,推进我们第一个衍生自NAV技术平台的基因疗法产品,这将加强Rocket以疾病为中心的多平台开发方法的潜力,从而在不受载体类型限制的情况下,获得潜在的先发优势。Danon病代表着一个有未满足医疗需求的重要领域。有着被深入了解的疾病生物学背景以及来自患者深切的渴求,我们相信Danon病是基因疗法的理想目标,并期望明年能开始临床试验。”

REGENXBIO总裁兼首席执行官Kenneth T. Mills先生表示:“这一许可协议,进一步证实了REGENXBIO的NAV技术平台在治疗多样严重疾病方面的应用潜力。REGENXBIO很高兴能通过开发Danon病的基因疗法,开启与新兴罕见病基因治疗领域的领先公司Rocket的合作关系。”(生物谷Bioon.com)

 

古基因组洞察现代人的史前史

基因宝阅读(406)评论(0)

古基因组洞察现代人的史前史
过去十年里,古DNA研究领域日益兴盛,并在古人类样本的全基因组数据测序方面取得前所未有的成功。大多数研究将目光聚焦于古代人类,包括与现今某个或多个人群有密切联系的现代人,亦有如尼安德特人等已灭绝古人类。
来自不同时间和地点的古代人类的基因组数据不断涌现,随之带来的是从时间和空间上大规模研究人类史前史的更多可能性与发展趋势。中国科学院古脊椎动物与古人类研究所分子生物学实验室的付巧妹研究员和Melinda Yang博士于1月26日在Cell子刊 Trends in Genetics 上发表综述文章《古基因组洞察现代人的史前史》,在大量已有研究的框架下,全面阐述了史前时期现代人群遗传演化的主要特征。
该文章阐述了过去几年来发现的史前人类的演化谱图,重点展开对农耕文化出现之前距今7,500年至45,000年间现代人的遗传演化研究。
通过对3.5-4.5万年前现代人的古DNA分析,显示出欧亚古代人群的多样性。这些迄今为止所获取的最古老的现代人的基因组数据表明:当时存在多种不同人群;其中有一部分对现今人群有遗传贡献,如俄罗斯和比利时的个体与当代欧洲人关系最密切,中国北部的个体与当代东亚人最为亲近;而其他个体则把焦点指向一些已消失的人群,如该时段的至少两个个体(西伯利亚西部和罗马尼亚)显示其代表人群对现今欧亚人没有遗传贡献。
末次盛冰期的人群分化、迁移、部分或全部更替通常是区域性人类史前史的普遍主题。文章用该时期约1.5-3.5万年前的人类样本直观体现出欧亚西部人群的情况。一距今3.5万年的比利时个体不同于其他欧洲早期现代人分支,他所代表的人群之后并没有消失,相关遗传信息在1.9-1.4万年前再次扩散。这可能代表着在冰期后期从欧洲西南部来的难民进一步在大陆上寻找栖息地,进行人类群体的扩张。在欧亚东部,贝加尔湖区域发现的距今1.7-2.4万年的个体有着与欧洲早期现代人群相似的遗传成分,该人群分布在欧亚北部地区,如今已经消失;同时,这些“North Eurasians”(欧亚北部人)与美洲土着人群有很大程度上的遗传联系。
随着末次盛冰期后气候变暖,大约1.4万年前,欧亚之间出现更多交流。西欧古人群与当代东亚人群和近东人群显示有少量联系,一些东欧古人类个体也显示含有“欧亚北部人”的遗传成分。高加索地区个体开始发现具有与“Basal Eurasian”(古欧亚人)相关的遗传成分,该人群还没有直接存在的样本,他在欧亚人群分离之前,没有经历最后一次走出非洲,在目前欧洲人群和近东人群中都发现有这种“古欧亚人”的遗传成分。
研究还深入分析了欧亚人群的外观与遗传变异之间的联系,得到一些令人惊奇的结果:7,500年前的欧洲人还是深色皮肤,蓝眼睛在1.4万年前才开始出现。例如,发现西班牙距今7,500年的个体,不仅携带欧洲人深色皮肤基因,而且拥有蓝眼睛的基因。
目前,欧亚西部与北部的相关研究比较全面,对于东亚、非洲和美洲人类的古基因组研究也在持续增多。所有研究都有一条共同路径,即我们可以通过人类古基因组,来揭示世界各区域人类在史前时代迁移、分化与交流的复杂历史。
文章讨论的另一研究方向,是通过对现代人的基因组分析,探讨现代人群与已灭绝的古人类之间有什么关系,相互之间有什么影响。一些早期现代人个体,已证实现代人群已灭绝的古人类之间确实发生过基因交流;通过对这些早期现代人所含有的尼安德特人基因序列的比例和长度的大量研究,明确尼安德特人与非-非洲的现代人群之间的基因交流发生在约5-6万年前。
对已灭绝古人类和现代人的基因组研究表明,人类史前时期发生过多次已灭绝古人类与现代人之间的基因交流事件。罗马尼亚距今3.9万年前的个体就揭示出古人群之间发生过很近的一次基因交流,即这个早期现代人个体4-6代前的祖先存在有尼安德特人;现今大洋洲的部分人群与丹尼索沃人之间有亲近性。丹尼索沃人和尼安德特人是两种不同的已灭绝古人类,他们在现今人群中单一或混合遗传的比例程度不一,这也暗示着有这些人群之间还有更多基因交流的可能性。
虽然针对少数人类古基因组分析极为有用,文章也强调了研究多个不同时期的人类基因组的重要性。此前所进行的相关研究工作表明,现代人群中已灭绝古人类遗传成分的比例在早期一段时期内逐渐下降,其中不适于现代人群生存的部分被自然选择去除了。
文章在突出研究所发现的早期现代人的演化模式之外,还强调了取样地点的重要性,并提出一些关键问题。欧亚西部以外地区更大范围的取样将助于更好揭示人群遗传演化的动态过程,以及全球范围内史前人群之间基因交流的类型。同一区域和时段内更多样本的发现,则将利于开展对史前人群遗传变异分布的研究,从而帮助我们了解该人群的延续性和环境适应能力。现有人群中所含有的古人群基因的含量,也暗示我们将通过史前人类样本揭示这些古人群来自的地方与年代。文章虽向我们展示了该领域丰富的研究成果,然而要了解人类史前史的全貌,前方仍是长路漫漫。
该研究由国家重点科研项目、中国科学院、国家自然科学基金委、美国霍华德·休斯医学研究所资助。(生物谷Bioon.com)

CRISPR基因组编辑有望用于整形外科中

基因宝阅读(19)评论(0)


2018年11月27日/生物谷BIOON/—CRISPR基因组编辑技术有望导致基因工程和治疗发生“变革性飞跃”,它几乎影响到医学的每个领域。根据2018年11月发表在美国整形外科学会(American Society of Plastic Surgeon)官方期刊Plastic and Reconstructive Surgery上的一篇标题为“CRISPR Craft: DNA Editing the Reconstructive Ladder”的论文,所涉及的医学领域包括整形手术,这种基因组编辑技术有望在从预防颅面畸形到治疗性皮肤移植再到新型无排斥移植等方面取得潜在的进展。

CRISPR基因组编辑有望用于整形外科中

美国整形外科学会会员、麻省总医院外科医生Eric Chien-Wei Liao博士说,“CRISPR对治疗人类疾病的潜在影响包括对整形外科医生比较重要的几个领域,比如肿瘤学、伤口愈合、免疫学和颅面畸形。”在这篇关于再生医学的特稿论文中,Liao博士等人回顾了CRISPR基因组编辑的历史和机制,强调了它在整形手术(plastic surgery)和重建手术(reconstructive surgery)中的潜在用途和影响。


CRISPR对先天性畸形、伤口愈合和移植等有影响

人们最初发现CRISPR是细菌中的适应性免疫机制。在开发出CRISPR技术之前,开展基因编辑是费时费力的,仅限于具有先进分子生物学工具的实验室。

Liao博士等人写道,“鉴于CRISPR基因编辑具有简单性、特异性、高效性、低成本和多功能性等优点,它正在引发治疗潜力变革。CRISPR的潜在应用很多,肯定将会给整形手术和重建手术带来影响。”

Liao博士等人讨论了CRSIPR对整形手术具有可预见影响的一些关键领域,包括:
(1)颅面畸形(Craniofacial Malformations)。使用CRISPR技术的基础科学研究已引发了对颅面发育途径的新见解。CRISPR能够让人快速地鉴定出单个基因突变,并且可能有朝一日能够校正突变和阻止唇裂、腭裂和其他先天性畸形产生。

(2)伤口愈合和组织修复。基因疗法是一种增强伤口和组织愈合的有前景的方法。除了加快皮肤伤口愈合外,CRISPR还可能为骨骼、软骨、神经和肌肉的修复和再生提供新方法。

(3)细胞疗法和组织工程遗传技术可能能够产生患者自身(自体)细胞或者对它们进行修饰,从而能够用于移植或替换受损组织、刺激细胞发育或调节免疫功能。Liao博士等人写道,“产生具有治疗潜力的皮肤移植物的[技术]将在重建手术中产生广泛的影响。”

(4)皮瓣生物学和移植。除了对组织瓣进行修饰外,CRISPR基因编辑可能能够重编程血管化复合同种异体移植物(vascularized composite allotransplant)—比如,面部或手部移植物—来促进耐受性和阻止受者免疫系统引发的免疫排斥。类似的免疫调节方法也可能促进对动物供者组织产生耐受性(异种移植)。

Liao博士等人强调在利用CRISPR基因编辑实现这些临床进展和其他临床进展方面仍存在许多挑战,包括潜在的“脱靶”效应,美国食品药物管理局(FDA)监管和高成本,以及与对人类细胞和组织进行基因编辑相关的伦理问题。他们写道,“美国整形外科学会及其成员也应该成为利益相关者,并在未来参与讨论利用CRISPR改善我们的患者的伦理问题。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Danny S. Roh; Edward B.-H. Li; Eric C. Liao. CRISPR Craft: DNA Editing the Reconstructive Ladder. Plastic and Reconstructive Surgery, November 2018, 142(5):1355–1364, doi:10.1097/PRS.0000000000004863.

Science子刊:揭示GAD基因疗法降低帕金森病症状机制

基因宝阅读(13)评论(0)


2018年12月5日/生物谷BIOON/—帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是最为流行的突触核蛋白病(synucleinopathy),也是全球第二大常见的神经退行性疾病,影响着大约2%的60岁以上人群,发病率仅次于阿尔茨海默病。这种疾病的病理特征是大脑黑质纹状体中多巴胺能神经元的大量丢失,同时伴随着慢性神经炎症、线粒体功能障碍以及以路易小体(Lewy body)形式存在的富含α-突触核蛋白的蛋白聚集物的广泛堆积。

根据帕金森病基金会(Parkinson’s Foundation)的数据,帕金森病是一种神经系统进行性疾病,影响美国大约100万人。早期症状包括震颤、睡眠困难、便秘和移动或行走困难,最终过渡到更严重的症状,如运动功能丧失和说话能力丧失,以及痴呆症。 大多数人在60多岁时开始出现症状,但是据报道,这种疾病也可发生在年仅2岁的患者身上。

Science子刊:揭示GAD基因疗法降低帕金森病症状机制

基因疗法是一类治疗包括帕金森病在内的神经系统疾病的很有前途的方法。一项II期临床试验已表明通过基因疗法将谷氨酸脱羧酶(GAD)运送到帕金森病患者的丘脑底核(subthalamic nucleus, STN)中具有治疗效果。然而,介导这种治疗反应的确切机制仍然是不清楚的。

在一项新的研究中,为了确定这种机制,Martin Niethammer等人分析了接受GAD基因疗法的帕金森病患者和那些接受假手术(sham surgery)的患者的代谢成像数据,其中所有的患者均在术前以及术后6个月和12个月时接受扫描。那些接受GAD基因疗法的患者产生了一种独特的治疗依赖性多突触脑回路,这些研究人员称之为GAD相关模式(GAD–related pattern),它反映了将丘脑底核与运动皮层区域相关联在一起的新的多突触功能通路的形成。

当对所接受的治疗不知情时,基因疗法组患者和假手术组患者都产生了之前报道的安慰剂代谢网络,即假手术相关模式(sham surgery–related pattern)。然而,仅接受GAD基因疗法的帕金森病患者出现与临床改善相关的GAD相关模式。因此,这些结果表明GAD基因疗法的治疗效果可能是通过调节脑代谢来介导的。此外,治疗诱导的脑回路变化可用于临床试验中区分真正的治疗反应并提供对它们的内在生物学机制的深入认识。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:


Martin Niethammer et al. Gene therapy reduces Parkinson’s disease symptoms by reorganizing functional brain connectivity. Science Translational Medicine, 28 Nov 2018, DOI: 10.1126/scitranslmed.aau0713.

《基因组研究样品道德操作指南》发布

基因宝阅读(210)评论(0)

《基因组研究样品道德操作指南》发布
《自然》杂志官网18日报道称,南非开普敦大学生物伦理学家詹提纳·德弗里斯率领“非洲人类遗传与健康”(H3Africa)计划的伦理工作组,发布了《基因组研究样品道德操作指南》(以下简称《指南》),希望加强非洲科学家在当地开展的基因组合作研究项目中的自主性和独立性。
近年来,发达国家研究人员开始大量测序非洲的基因组。这些数据为了解人类的过去,特别是遗传多样性最高的非洲疾病和对药物的潜在反应,提供了巨大帮助。但在非洲大陆,很少有机构拥有处理大量基因组数据的设备和能力,因此,非洲科学家经常不得不接受外国合作伙伴提供的条件。H3Africa在10年内花费1.88亿美元,资助了非洲领先的基因组学项目,旨在培训生物信息学家并创建生物库,同时南非也在投资基因组研究设备。
《指南》中的自愿规则,对应的就是所谓的“直升机”研究。这种研究特指外国科学家从社区获取样本和数据,然后返回自己国家的研究机构。其他类似的准则都旨在确保非洲公民从研究中最终受益。
《指南》呼吁,非洲学术界应对非洲样本研究提供“有意义和实质性”的知识贡献。研究人员在某些情况下可以采集非洲大陆标本,但项目应该让非洲科学家参与进来,并形成独立的工作能力。
德弗里斯希望《指南》能帮助当地科学家与外国合作伙伴谈判。业内遗传学者认为,这个指南把多年来一直讨论的内容编撰成文,值得肯定。但也有学者担心,这些规则可能加剧非洲科学家与他国科学家间的紧张关系。(生物谷Bioon.com)

中国种茶树全基因组获解密

基因宝阅读(138)评论(0)

 

中国种茶树全基因组获解密

安徽农业大学茶树生物学与资源利用国家重点实验室(安徽省实验室)宛晓春教授研究团队,联合深圳华大基因和中国科学院国家基因研究中心(上海)等相关研究团队,破解了世界上分布最广的中国种茶树的全基因组信息,相关成果4月21日在线发表于美国《国家科学院院刊》。

世界主栽茶树分属两个变种: 中国种和阿萨姆种,前者叶小,分布广,适制绿茶等六大茶类;后者叶大,主要分布在热带和冬季温暖的亚热带地区,适制红茶和普洱茶。研究团队以国家级茶树品种舒茶早(中国种)为材料,用二代和三代测序技术对其进行测序,采取杂合组装策略,获得覆盖基因组93%区域的高质量序列草图,注释出33932个高可信度的茶树基因。

结果显示,中国种基因组大小为3.1Gb,重复序列含量为64%,基因组组装的完整性和质量远高于现有同类已测序物种组装水平。研究发现,茶树祖先种大约在8000万年前与亲缘关系最近的猕猴桃物种发生分化,继而在154~38万年前,又分化形成中国种和阿萨姆种。

研究发现,茶树基因组发生过两次全基因组复制事件,最近一次发生在4000~3000万年前,该事件及后续串联复制导致了与儿茶素类物质和咖啡碱生物合成相关的基因拷贝数显着增加。而儿茶素的生物合成受到复杂的转录调控,许多与生物逆境和非生物逆境相关的转录因子都与儿茶素含量高度相关。研究发现了一个参与茶氨酸合成的关键酶基因(CsTSI),并通过转录组学和转基因分析,证明CsTSI具有合成茶氨酸的酶活性。比较基因组分析发现,萜烯类等物质的合成酶基因拷贝数在茶树基因组中也发生显着扩增,有助于解释茶叶独特的香气。这些发现首次从基因组层面系统解开了茶叶中富含独特的风味物质之谜。(生物谷Bioon.com)

关于基因的一切

易测序易基因